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          北京物流信息聯盟

          非小細胞肺癌術前縱隔淋巴結分期指南

          CardiothoracicSurgery 2022-07-26 12:04:17

          可切除非小細胞肺癌的準確術前縱隔臨床分期以及治療后重分期對于治療決策是至關重要的。在 2007 年,歐洲胸外科醫師學會(ESTS)公布了一項整合了影像學、內鏡學以及外科技術在內的術前縱隔分期指南。在過去的幾年當中,一些縱隔分期技術不斷涌現,更多的證據不斷發表。


          因此,ESTS 指南需要進行新版本的修訂:對于 CT 或者 PET-CT 提示的縱隔淋巴結腫大,都建議進行組織學的確認。超聲內鏡細針穿刺活檢(EBUS-TBNA)在有條件的情況下,是首選方法,因為它不僅是微創技術,還有除外縱隔淋巴結轉移的較高靈敏性。如果 EBUS-TBNA 是陰性的,那么可以通過手術技術分期,同時進行淋巴結清掃或活檢。


          而電視縱隔鏡的推薦級別高于普通縱隔鏡。內鏡分期技術與外科技術的聯用可以獲得最高的準確度。假設 CT 上未見腫大淋巴結,或者 PET-CT 上未見高攝取淋巴結,對于≤3cm 的外周肺結節可以直接進行手術切除加系統性淋巴結清掃術。


          N1 淋巴結受累的患者,推薦常規進行術前縱隔分期檢查。至于是進行 EBUS/EUS(經食道超聲)細針穿刺還是縱隔鏡,取決于各地醫師自己的把握,但原則是采用最小的創傷進行檢查。對于超過 3cm 的病變,也常規推薦術前縱隔評估,特別是在有 SUV 高攝取的腺癌患者中。


          背景

          對于沒有遠處轉移的非小細胞肺癌患者,縱隔分期是非常重要的,它可以對疾病程度作出準確判斷,指導合理治療方式,以及判斷患者預后。


          在 2007 年,ESTS 在當時證據的基礎上,發布了術前縱隔分期的指南。這個指南整合了影像學、內鏡技術以及手術技術等。這個指南的應用范圍非常廣,而且實踐性很好。它的陰性預測價值是 0.94。


          新技術使人們對縱隔分期的了解有了進一步認識。因此,ESTS 委員會同意工作組開展舊版指南的修訂和更新的工作。


          對于術前縱隔淋巴結分期的闡述

          目前肺癌的治療指南是由縱隔淋巴結的臨床狀態決定的??v隔分期的目的是為了排除那些很可能存在縱隔淋巴結轉移的患者,畢竟這些患者并不能在手術中獲益。


          對于 N2 疾病的最佳治療目前存在爭議,這是由淋巴結的異質性決定的。所有的患者特點、腫瘤特征以及切除程度都可以影響治療方式的選擇。


          在治療前就病理學證實 N2 受累的患者需要接受外科多學科綜合治療,這些患者先進行誘導化療或者誘導放化療。假設縱隔淋巴結獲得了降期,或者這些淋巴結及腫瘤的緩解非常顯著,則可以進行手術切除及系統性淋巴結清掃,從而在可接受的并發癥前提下獲得可觀的五年生存率。


          目前公認的一些預后預測因素,其中的一些與原發腫瘤有關,另外一些與淋巴結疾病的程度有關。進入外科多學科綜合治療的患者,首先他的病變在技術上應當是可切除的。


          假設患者的病變不可切除,如已經存在了結外轉移(通過縱隔鏡可以清晰的觀察到),或者在 CT 上呈現的整塊融合狀 N2 受累,便無法進入接下來的外科多學科治療。這些患者假設身體狀況允許,應當是放化療的絕對適應征。


          整塊 N2 疾病很難以定義,但是它與美國胸外科醫師學會(ACCP)循證醫學臨床實踐指南所描述的影像學“A 組病變”有一些關聯。這一組影像學定義為縱隔的淋巴結浸潤融合,很難評估以及分辨單個的淋巴結。整塊的概念并不嚴格地規定淋巴結的大小,但是根據 ACCP 的指南,短徑超過 25mm 的淋巴結就可以定義為整塊受累(V 級)。


          整塊受累可以表現為單站或者多站 / 多區域的淋巴結受累。由于這篇文章討論的是術前淋巴結分期,因此獲取整塊縱隔淋巴結疾病的技術將不在此進行討論。


          術前縱隔淋巴結分期

          盡管我們應當追求最高的敏感度和陰性預測值,工作組也認為在嚴格的評估之后,10% 以內的病理 N2 也是可以接受的。在徹底的縱隔分期之后,這種遺漏的病理 N2 一般也是單站并且可切除的。


          目前有幾項可采用的技術,但是這也取決于當地醫療水平和習慣

          這些技術包括:

          1. 影像學技術

          1.1 胸部 CT

          胸部 CT 一直在肺癌影像學中有著重要的地位。然而,由于它的低敏感度(55%)和特異度(81%),我們不可能單獨靠 CT 所提供的解剖圖像就選擇如何進行組織的活檢的方式。


          1.2PET-CT 掃描

          PET 聯合 CT 可以進一步提高淋巴結分期的準確性,總體的敏感度在 80-90%,特異度 85-95%。PET-CT 在外周型非小細胞肺癌中有著檢測縱隔淋巴結疾病的較高的陰性預測值。


          除了以下幾種情況:

          I.?? 可疑 N1 淋巴結轉移

          II.? 腫瘤>3cm

          III. 中心型腫瘤,并且 CT 或者 PET 沒有發現可疑淋巴結轉移


          在一項日本的研究當中,143 例 CT 發現 N1 淋巴結受累的患者(淋巴結短徑大于 1cm)中的 30% 都病理證實了 N2 或 N3 受累的情況。


          一項近期的薈萃分析證實,PET-CT 的陰性預測值在腫瘤≤3cm 的患者中是 94%(649 名患者),而腫瘤>3cm 的 T2(第 6 版 TNM 分期)患者中是 89%(130 名患者)。這項發現在西班牙學者的一項近期的前瞻性研究中得到了確認:對于外周型≤3cm 的腫瘤,PET-CT 的預測值為 92%,而對于外周>3cm 的患者卻只有 85%。


          根據這些研究,我們現在推薦 CT 及 PET-CT 未見肺門或者縱隔淋巴結腫大的外周型≤3cm 腫瘤的患者,可以不進行進一步的縱隔分期。研究發現在腺癌中的縱隔淋巴結轉移率高于其他腫瘤(風險比 2.72)。同時原發病灶的 FDG 高攝取也增加非預期縱隔淋巴結轉移的風險。


          對于腫瘤>3cm 的患者(主要是腺癌并且有著 FDG 高攝取的患者)而言,應當進行進一步的病理學檢查除外縱隔轉移。


          Lee 教授等檢測了臨床 I 期(采用 PET 及 CT 未見肺門及縱隔腫大淋巴結)非小細胞肺癌患者術后證實病理 N2 的情況。I 期外周型肺癌的病理 N2 比例為 2.9%, 21.6%。


          1.3 磁共振檢查

          磁共振成像技術的進展使得我們可以獲得彌漫加權成像核磁圖像(DWI),它可以提供非常好的組織對比度。這項技術可以反映細胞水平大量有效的信息,并且提供腫瘤的細胞結構和完整的細胞膜結構圖像。


          在近期的一項薈萃分析中,DWI 和 PET-CT 的準確性都進行了評估,進行整合的 DWI 敏感度為 0.95,顯著地高于 PET-CT 的 0.89。然而,目前為止還沒有大型的前瞻性試驗對比 DWI 和 PET-CT 技術的優劣,并且現在還無法評估 DWI 技術在非小細胞肺癌中應用的價值。


          2. 內鏡技術

          2.1 傳統細針穿刺:盡管傳統的 TBNA 技術使用了近 30 年,然而在之前可切除 I-III 期的非小細胞肺癌患者中,只有少部分的患者(10-15%)接受了 TBNA 的檢查來進行縱隔淋巴結分期。


          主要限制它使用的原因是結節的大?。–T 短徑>15-20mm)和操作技術。薈萃分析匯報了 TBNA 技術的敏感性為 78%,假陰性率為 28%。傳統的 TBNA 盲穿如果可以證實 N3 受累,那是非常到位的操作,但是內鏡科醫師常常在證實了 N2 受累之后就不會再進行穿刺除外 N3 受累。


          2.2 超聲內鏡:經食道超聲穿刺及經氣管鏡超聲穿刺。實踐方面:盡管經食道(氣管鏡)超聲細針穿刺在一些中心可以在全身麻醉下進行,大多數的中心都是在門診患者中采用局麻以及輕微鎮靜的方式進行的。


          EBUS 能夠觀察到上縱隔及下縱隔淋巴結,根據最新淋巴結解剖圖譜,包括 2R/2L,4R/4L 和 7 站,以及 10、11 甚至 12 站的肺門淋巴結。EUS 主要可以看到上縱隔 4L 的淋巴結,以及下縱隔 7、8、9 站的淋巴結(Rusch 2009)。


          所以說 EUS 可以彌補其他手段的不足,比如一些站的淋巴結(如 8、9 等)在 EBUS-TBNA 或者縱隔鏡難以獲取。盡管一些專業的中心認為 EUS 可以穿刺 5、6 站淋巴結,目前有限的數據使我們無法推薦這種穿刺方式。


          目前技術可以達到的是,至少 5mm 的淋巴結就能夠進行可視化以及充分的取樣,研究發現每站最佳的穿刺次數為 3 次。假設患者需要進行縱隔淋巴結分期檢查,采用內鏡技術是完全可以實現系統性淋巴結活檢的。確實,幾項超聲內鏡的研究都展示出了縱隔淋巴結活檢的站數為每個患者 3-4 站。我們規定在超聲內鏡檢查的過程中 4R、4L 和 7 組都是必須活檢并描述在報告中的。


          除此之外,超聲發現的>5mm 的淋巴結,以及 FDG 高代謝的淋巴結都是需要進行活檢和病理檢查的。而且根據指南,內鏡醫生是可以進行 10R 和 10L 組的活檢的。為了避免采用一根穿刺針造成的污染和腫瘤播散,淋巴結的活檢應當從 N3 淋巴結開始,之后進行 N2 站淋巴結,最后再檢查 N1 站淋巴結。


          性能特征:幾項薈萃分析表明,EUS 穿刺本身、EBUS 穿刺本身以及 EUS 聯合 EBUS 穿刺在肺癌縱隔分期中的敏感度從 83% 到 94% 不等。只有一項隨機對照試驗(Aster 試驗)對比的是在 2007 版 ESTS 指南中規定的縱隔鏡以及超聲內鏡之后進行縱隔鏡這兩種方案的優劣。結果發現在敏感度以及陰性預測值方面沒有發現縱隔鏡與內鏡技術之間的差異。


          然而,聯用超聲內鏡進行縱隔分期可較單獨使用縱隔鏡而言顯著提高 N2/3 分期的準確性。另外一個結果表明超聲內鏡進行縱隔淋巴結的分期可以顯著降低采用縱隔鏡的必要性。


          另一方面,結果表明進行了超聲內鏡檢查陰性的患者,術后出現病理證實 N2 受累的可能性為 13-15%。這個比例在我們看來還不夠低。因此我們仍然推薦患者同時進行其他的分期方法,為了避免陰性超聲內鏡檢查而術后病理證實 N2 受累的情況。


          然而,也有一些經驗豐富的中心發表的前瞻性研究表明,在進行了超聲內鏡穿刺了至少 3 站縱隔淋巴結之后,假設再進行縱隔鏡,將不能進一步的提高分期的敏感性。EBUS-TBNA 和 EUS 穿刺是一種安全的技術,并發癥<1%。


          隨著這些技術的快速發展,經常會有一些關于嚴重并發癥的報道,如需要進行閉式引流的氣胸、支氣管囊腫感染、肺氣腫、肺 / 縱隔膿腫以及縱隔血腫等等。但目前為止,與 EBUS-TBNA 技術相關的死亡只報道過 1 例。


          3. 外科分期技術

          3.1 經頸縱隔鏡

          經頸縱隔鏡是通過 Carlens 在 1959 年提出的胸骨上窩氣管前筋膜的切口進行的。它使得外科醫生可以獲取同側乃至對側縱隔的完整淋巴結情況。經頸縱隔鏡應在全麻下進行,在門診患者中也是一種非常安全的術式。許多年過去了,它仍然是可手術肺癌患者縱隔分期技術的金標準。


          自 1995 年來,電視輔助技術的發展也應用到了縱隔鏡方面,稱為電視輔助縱隔鏡(VAM)。VAM 可以顯著地提高縱隔鏡技術的可視化和教學技術,因為訓練者和受訓者都可以在顯示器上觀看到操作畫面。


          有一些回顧性研究對比了傳統縱隔鏡與 VAM 的優劣。盡管一些學者發現 VAM 可以獲得更多數量以及更多站數的淋巴結,但是陰性預測值兩者之間沒有任何差異。在一些研究當中發現 VAM 并發癥的發生幾率明顯下降。


          就在近期,一項很好的證據證實了 VAM 與傳統縱隔鏡安全性和準確度的差異。作者分析了 108 篇在 1989 年到 2011 年發表的文章,其中 5156 例為傳統縱隔鏡,而 959 例為 VAM。兩項技術都很安全,在這個時間內都沒有致死的患者,而且并發癥都很低。盡管 VAM 可以獲得更多的淋巴結站數,但陰性預測值是完全一致的。


          盡管電視縱隔鏡技術并不一定可以獲取徹底的臨床滿意的結果,它相對于傳統縱隔鏡來說仍然有著很多的優勢:它有更大和更清晰的圖像,可以向培訓人員和其他學者分享操作的過程,以及可以為未來的教學和研究記錄寶貴的資料,也可以在保證檢查的安全性和準確度的前提下提高教學質量。


          不僅如此,它可以直接進行淋巴結的清掃,而不僅僅是活檢和取樣。這對于隆突下淋巴結來說是可行性非常高的技術。在移除了 7 組淋巴結之后,可以很清晰地暴露食管。因此 ESTS 工作組對于 VAM 的推薦級別很高。


          3.2 電視輔助胸腔鏡技術(VATS)

          盡管 VATS 可以獲取幾乎所有站的淋巴結,但它相比于縱隔鏡而言的創傷更大(至少需要兩個操作孔),并且它也收到胸腔粘連的限制,也不能評估對側的縱隔受累情況。而對于 5 組及 6 組的淋巴結,左側的 VATS 可獲得更大的組織標本。


          如果 5 組或者 6 組淋巴結 PET 提示為可疑陽性時,這些淋巴結很難通過常規縱隔鏡來獲取,EBUS 是一種 VATS 在左側縱隔評估時的可替代手段。在一些經驗豐富的中心,也可以通過縱隔鏡切口進行廣泛的縱隔評估,也同樣可以獲取 5、6 組的淋巴結,陰性預測值為 0.89-0.97。


          3.3 電視輔助縱隔鏡淋巴結清掃術(VAMLA)經頸縱隔鏡擴大淋巴結清掃術(TEMLA)

          在過去的十年中,兩項更為激進的有創分期技術逐漸進入人們的視野,他們是 VAMLA 和 TEMLA。這兩項技術的目的是為了縱隔淋巴結及周圍組織更完整的切除,從而增加分期的準確度。VAMLA 可以采用電視縱隔鏡的切口進行,而 TEMLA 需要一個頸部 5-8cm 的切口,并且需要用鉤子懸吊胸骨。


          這項技術需要采用開放的方式并且借助電視縱隔鏡來完成。通過 VAMLA,可以獲取整站的淋巴結,如血管前淋巴結、主動脈淋巴結、主動脈旁淋巴結以及食管旁淋巴結等等。而 TEMLA 的陰性預測值高達 98.7%。盡管毫無疑問這些技術可以顯著地提高分期的準確度,它也同樣伴隨著較高的并發癥率和致死率。


          VAMLA 和 TEMLA 的術后并發癥也進行了較好地記錄和研究,這些技術目前只在經驗較豐富的中心開展。VAMLA 主要的問題是周期性神經麻痹以及瘢痕形成。TEMLA 的問題主要是致死率和并發癥率。


          對于 TEMLA 和 VAMLA 我們總結一下,目前的經驗還較為不足,因此不推薦常規進行使用,臨床試驗除外。我們鼓勵其他的中心分享他們在這些新分期技術上的數據。

          術前縱隔分期的示意圖如圖所示,對于非小細胞肺癌,無論是對于縱隔分期還是遠處分期,都推薦采用 PET 或者 PET-CT。


          總結

          ??????? 假設所有三種標準都符合,可以直接進行手術治療:CT 或者 PET 無可疑淋巴結轉移,腫瘤≤3cm 并且位于外周(IIA 證據)


          ??????? 如果 CT 或者 PET 提示可以轉移淋巴結,需要進行組織學的證實。首選 EBUS/EUS 細針穿刺,畢竟它的創傷最小,除外縱隔受累的敏感度很高(IA 證據)。如果陰性,推薦采用電視輔助縱隔鏡(IB 證據)。內鏡技術與外科技術的聯用可以獲得最高的準確度。

          對于左肺腫瘤的患者,主肺動脈窗淋巴結如果可疑受累,應采用外科技術來評估(縱隔鏡、VATS 或者縱隔鏡擴展技術等)


          ??????? 如果滿足下面任何一點,推薦采用 EBUS/EUS/ 縱隔鏡:、可疑 N1 受累(IIB 證據)。對于>3cm(大多數為腺癌患者,FDG 攝取增高)的患者,影像學縱隔評估的陰性預測值<90%,因此推薦有創分期檢查(IIB 證據)。盡管原發腫瘤 FDG 攝取的增高是 N2 疾病的預測因子,理想的 SUV 臨界值目前還存在爭議,因此推薦采用有創評估的手段。


          除此之外,SUV 的測量目前在各個中心還沒有進行標準化統一,因此推薦給出可視化的圖片。在所有上述提到的技術手段當中,當地機構可以根據自身經驗及醫療水平在 VAM/EBUS/EUS 等技術中選擇合適的方式,基本原則就是如何采用創傷最小的方法獲取縱隔評估的結果。


          如果電視輔助縱隔鏡是陰性的,患者可以進入手術治療的環節。而假設他們進行了 EBUS/EUS 檢查證實未見受累淋巴結,假設穿刺的站數和次數都達到了目前的標準,也可以直接接受手術和資料。否則,需要首先進行外科技術的縱隔評估。


          最佳的縱隔淋巴結分期是多學科綜合治療的關鍵一步,我們現在擁有這些優秀的技術,也同樣需要用我們經驗豐富的雙手來提高診斷的準確度。


          原文來源:http://www.medscape.com

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