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          原發性肝癌診療規范(2017年版)

          中國實用外科雜志 2022-08-23 12:44:29
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          感謝廣州軍區武漢總醫院盧綺萍教授為本期微信推送提供封面圖片





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          原發性肝癌診療規范(2017? 年版)


          一、概述

          原發性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因,嚴重威脅我國人民的生命和健康1 , 2 。原發性肝癌主要包括肝細胞癌

          HepatocellularCarcinoma,HCC)、肝內膽管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC)和 HCC-ICC 混合型三種不同病理類型,三者在發病機制、生物學行為、組織學形態、治療方法以及預后等方面差異較大,其中肝細胞癌占到 85%-90%以上,因此本規范中的“肝癌”指肝細胞癌。


          二、篩查和診斷

          ( ) 高危人群的監測 篩查:

          對肝癌高危人群的篩查,有助于早期發現、早期診斷、早期治療,是提高肝癌療效的關鍵。在我國,肝癌的高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群,尤其是年齡 40 歲以上的男性風險更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段,建議高危人群每隔 6個月進行至少一次檢查3 。

          (二)肝癌的影像學檢查:

          各種影像學檢查手段各有特點,應該強調綜合應用、優勢互補、全面評估。


          1.? 超聲檢查 Ultrasonography, US

          腹部超聲檢查因操作簡便、靈活直觀、無創便攜等特點,是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規超聲篩查可以早期、敏感地檢出肝內可疑占

          位性病變,準確鑒別是囊性或實質性占位,并觀察肝內或腹部有無其他相關轉移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內血供,也可明確病灶與肝

          內重要血管的毗鄰關系,為臨床治療方法的選擇及手術方案的制定提供重要信息。實時超聲造影技術可以揭示肝腫瘤的血流動力學改變,幫助鑒別和診

          斷不同性質的肝腫瘤,憑借實時顯像和多切面顯像的靈活特性,在評價肝腫瘤的微血管灌注和引導介入治療方面具有優勢。


          2. X? 計算機斷層成像 Computed Tomography, CT ):

          常規采用平掃+增強掃描方式(常用碘對比劑),其檢出和診斷小肝癌能力總體略遜于磁共振成像。目前除常見應用于肝癌臨床診斷及分期外,更多應用于肝癌局部治療的療效評價,特別對經肝動脈化療栓塞(Transarterial chemoembolization,TACE)后碘油沉積觀察有優勢。同時,借助 CT 的三維肝體積和腫瘤體積測量、肺和骨等其它臟器轉移評價,臨床應用廣泛。


          3.? 磁共振成像Magnetic Resonance Imaging, MRI ):

          常規采用平掃+增強掃描方式(常用對比劑 Gd-DTPA),因其具有無輻射影響,組織分辨率高,可以多方位、多序列參數成像,并具有形態結合功能(包括彌散加權成像、灌注加權成像和波譜分析)綜合成像技術能力,成為臨床肝癌檢出、診斷和療效評價的常用影像技術。若結合肝細胞特異性對比劑(Gd-EOB-DTPA)使用,可提高≤1.0cm 肝癌的檢出率和對肝癌診斷及鑒別診斷的準確性4-9 。

          MRI CT 增強掃描動脈期(主要在動脈晚期),肝癌呈不均勻明顯強化,偶可呈均勻明顯強化,尤其是≤5.0cm 的肝癌,門脈期和/或實質平衡期掃描腫瘤強化明顯減弱或降低,這種“快進快出”的增強方式是肝癌診斷的特點10,11 。

          肝癌 MRI CT 診斷,尚需結合其它征象(如假包膜等),尤其是MRI 其它序列上相關征象進行綜合判斷,方能提高肝癌診斷準確性。


          4. 數字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography, DSA):

          DSA 是一種侵入性創傷性檢查,多主張采用經選擇性或超選擇性肝動脈進行 DSA 檢查,該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。肝癌在 DSA 的主要表現是腫瘤血管和腫瘤染色,還可以明確顯示肝腫瘤數目、大小及其血供情況。DSA 能夠為血管解剖變異和重要血管解剖關系以及門靜脈浸潤提供正確客觀的信息,對于判斷手術切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。


          5. 核醫學影像檢查:

          1 )正電子發射計算機斷層成像Positron Emission Tomography/CT, PET/CT :-18-脫氧葡萄糖( 18 F-FDGPET/CT 全身顯像的優勢在于:①對腫瘤進行分期,通過一次檢查能夠全面評價淋巴結轉移及遠處器官的轉移12,13 (證據等級 1);②再分期,因 PET 功能影像不受解剖結構的影響,可準確顯示解剖結構發生變化后或者是解剖結構復雜部位的復發轉移灶14,15 (證據等級 2);③療效評價,對于抑制腫瘤活性的靶向藥物,療效評價更加敏感、準確16,17 (證據等級 2);④指導放療生物靶區的勾畫、穿刺活檢部位 14,15 (證據等級 2);⑤評價腫瘤的惡性程度和預后18-20(證據等級 2)。碳-11 標記的乙酸鹽( 11 C-acetate)或膽堿( 11 C-cholinePET 顯像可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度,與18 F-FDG PET/CT顯像具有互補作用21,22 。

          2 )發射單光子計算機斷層掃描儀SPECT-CT : SPECT/CT 已逐漸替代 SPECT 成為核醫學單光子顯像的主流設備,選擇全身平面顯像所發現的病灶,再進行局部 SPECT/CT 融合影像檢查,可同時獲得病灶部位的 SPECT 和診斷 CT 圖像,診斷準確性得以顯著提高23 。


          6.? 肝穿刺活檢:

          具有典型肝癌影像學特征的占位性病變,符合肝癌的臨床診斷標準的病人,通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢24 。對于缺乏典型肝癌影像學特征的占位性病變,肝穿刺活檢可獲得病理診斷,對于確立肝癌的診斷、指導治療、判斷預后非常重要。

          肝穿刺活檢需要在超聲或 CT 引導下進行,可采用 18G 16G 肝穿刺空芯針活檢獲得組織學診斷,也可用細針穿刺獲得細胞學診斷。肝穿刺活檢主要的風險是出血或針道種植。因此,術前應檢查血小板和凝血功能,對于有嚴重出血傾向或嚴重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的病人,應避免肝穿刺活檢。為了避免腫瘤結節破裂和針道種植,在選擇穿刺路徑需要經過正常的肝組織,避免直接穿刺肝臟表面的結節。推薦在腫瘤和腫瘤旁肝組織分別穿刺 1條組織,以便客觀對照提高診斷準確性。肝穿刺的病理診斷存在一定的假陰性率,陰性結果不能完全排除肝癌的可能。


          (三)肝癌的血清學分子標記物:

          血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標準:AFP400μg/L,排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP 低度升高者,應作動態觀察,并與肝功能變化對比分析,有助于診斷。約 30%的肝癌病人 AFP 水平正常,檢測甲胎蛋白異質體,有助于提高診斷率25 。其它常用的肝癌診斷分子標志物:包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。


          (四)肝癌的 病理學診斷:

          1.? 肝癌病理學診斷標準:

          肝臟占位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本,經病理組織學和/或細胞學檢查診斷為肝癌。病理診斷須與臨床證據相結合,全面了解病人的 HBV/HCV 感染史、腫瘤標志物以及影像學檢查等信息。


          2.? 肝癌病理診斷規范:

          肝癌病理診斷規范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。

          1)標本處理要點:①手術醫生應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數量,對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記;②盡可能將腫瘤標本在離體 30 min 以內完整送達病理科切開固定;③10%中性福爾馬林溶液固定 12~24 小時。

          2)標本取材要點:肝癌周邊區域是腫瘤生物學行為的代表性區域26 。為此,應采用“7 點”基線取材法 (圖 1 ),在腫瘤的 12 點、3 點、6 點和 9 點位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按 1:1 取材;在腫瘤內部至少取材 1 塊;對距腫瘤邊緣≤1cm(近癌旁)和>1cm(遠癌旁)范圍內的肝組織分別取材1 塊。鑒于多結節性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式,在不能除外由肝內轉移引起的衛星結節的情況下,單個腫瘤最大直徑≤3cm 的肝癌,應全部取材檢查。實際取材的部位和數量還須根據腫瘤的直徑和數量等情況考慮27 (證據等級 2)。



          3)病理描述要點:

          ①大體標本描述28 :重點描述腫瘤的大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等。

          ②顯微鏡下描述28 :肝癌的診斷參照 WHO2010 版( 參見附錄二),重點描述以下內容:肝癌的分化程度:可采用國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(I-IV)分級法(參見附錄三);肝癌的組織學類型:常見有細梁型、粗梁型、假腺管型和團片型等;肝癌的特殊細胞類型:如透明細胞型、富脂型、梭形細胞型和未分化型等;腫瘤壞死(如肝動脈化療栓塞治療后)、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度;肝癌生長方式:包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛星結節等;慢性肝病評估:肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推薦采用較為簡便的 Scheuer 評分系統和中國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準29-31 。

          微血管侵犯(Microvascularinvasion ,MVI)是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的脈管腔內見到癌細胞巢團,以門靜脈分支為主(含包膜內血管)32 (證據等級 1);病理分級方法:M0:未發現 MVI;M1(低危組):≤5 MVI,且發生于近癌旁肝組織;M2(高危組):> 5 MVI,或 MVI 發生于遠癌旁肝組織33 。MVI 是評估肝癌復發風險和選擇治療方案的重要參考依據,應作為常規病理檢查指標 34-36 (證據等級 2)。

          ③免疫組化檢查:常用的肝細胞性標志物有 HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1 GS 等;常用的膽管細胞標志物有 CK7、CK19 MUC-1 等。需要合理組合使用免疫組化標志物,對 HCC ICC,以及原發性肝癌與轉移性肝癌進行鑒別診斷28,33 。

          ④特殊類型肝癌:混合型肝癌:在同一個腫瘤結節內同時存在 HCC ICC 兩種組織學成分;雙表型肝癌:HCC 同時表達膽管癌蛋白標志物;纖維板層型肝癌:癌細胞富含嗜酸性顆粒狀胞漿,癌組織被平行排列的板層狀膠原纖維組織分隔成巢狀28,33 。


          3 .肝癌病理診斷報告:

          由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外,還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果,提供臨床參考。


          (五)肝癌的 臨床診斷 標準 路線圖

          乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素,對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值。近年來,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與肝癌的關系越來越引起重視?!?/span>

          AFP 在缺乏敏感的影像學方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷,如果 AFP400μg/L,在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下,則高度提示肝癌。

          結合肝癌發生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標記物,依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷 見附錄 四) 。

          1. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,至少每隔 6 個月進行一次超聲及 AFP 檢測,發現肝內直徑≤2cm 結節,動態增強 MRI、動態增強 CT、超聲造影及普美顯動態增強 MRI 四項檢查中至少有兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的“快進快出”的肝癌典型特征,則可做出肝癌的臨床診斷;對于發現肝內直徑>2cm 的結節,則上述四種影像學檢查中只要有一項有典型的肝癌特征,即可臨床診斷為肝癌。

          2. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,隨訪發現肝內直徑≤2cm 結節,若上述四種影像學檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特征,可進行肝穿刺活檢或每 2-3 個月密切的影像學隨訪以確立診斷;對于發現肝內直徑>2cm 的結節,上述四種影像學檢查無典型的肝癌特征,則需進行肝穿刺活檢以確立診斷。

          3. 有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,如 AFP 升高,特別是持續增高,應該進行上述四種影像學檢查以確立肝癌的診斷,如未發現肝內結節,在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下,應該密切隨訪 AFP 水平以及每隔 2-3 個月一次的影像學復查。


          三、分期

          肝癌的分期對于預后的評估、合理治療方案的選擇至關重要。影響肝癌病人預后的因素很多,包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況,據此國外有多種的分期方案,如:BCLC、TNM、JSH、APASL 等分期。依據中國的具體國情及實踐積累,推薦下述肝癌的分期方案,包括:Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期,具體分期方案 見附錄 五。


          四、治療

          肝癌治療領域的特點是多種方法、多個學科共存,而以治療手段的分科診療體制與實現有序規范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式,從而避免單科治療的局限性,為病人提供一站式醫療服務、促進學科交流,并促進建立在多學科共識基礎上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據支持,但也需要同時考慮地區和經濟水平差異。

          (一)肝切除術

          肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段,主要包括肝切除術和肝移植術。

          1. 肝切除術的基本原則:

          1)徹底性:完整切除腫瘤,使切緣無殘留腫瘤;

          2)安全性:保留有足夠功能肝組織(具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流)以術后肝功能代償,降低手術死亡率及手術并發癥。


          2. 術前肝功能儲備的評估:

          在術前應對病人的全身情況及肝功能儲備進行全面評價:常采用美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分(ECOG PS)來評估病人的全身情況;采用Child-Pugh 評分、吲哚氰綠(ICG)清除試驗37或瞬時彈性成像測定肝臟硬度37-40評價肝功能儲備情況;如預期保留肝組織體積較小,則采用 CT / MRI 測定剩余肝的體積,并計算剩余肝體積占標準化肝臟體積的百分比38 。一般認為 Child-Pugh A 級、ICG1520%-30%是實施手術切除的必要條件;余肝體積須占標準肝體積的 40%以上(肝硬化病人),或 30%以上(無肝硬化病人)也是實施手術切除的必要條件。


          3. 切除的適應證:

          1)肝臟儲備功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手術切除的首選適應證,盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm 肝癌,切除和射頻消融療效無差異

          41 (證據等級 1),但最近的研究顯示外科切除的遠期療效更好42-44 (證據等級 1)。

          2)在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中,手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果45,46 (證據等級 1),但需更為謹慎的術前評估。對于多發性肝癌,相關研究顯示,在滿足手術安全性的條件下,腫瘤數目≤3 枚的多發性肝癌病人可能從手術獲益45,47 (證據等級 1);若腫瘤數目>3 枚,即使已手術切除,在多數情況下其療效也并不優于 TACE 等非手術治療。

          3)對于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌,如有以下情況也可考慮手術切除,如腫瘤數目>3 枚,但腫瘤局限在同一段或同側半肝者,或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶;合并門靜脈主干或分支癌栓者,若腫瘤局限于半肝,且預期術中癌栓可完整切除或取凈,可考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓,術后再結合 TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施;如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸,肝內病灶亦可切除的病人;伴有肝門部淋巴結轉移者,切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療;周圍臟器受侵犯,但可一并切除者。

          此外,對于術中探查不適宜切除的肝癌,可考慮術中肝動脈結扎(已少用,有時用于肝癌破裂出血時的手術止血)和()肝動脈、門靜脈插管化療、或術中其他的局部治療措施等。


          4.? 肝癌根治性切除標準:

          1)術中判斷標準:①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓;②無鄰近臟器侵犯,無肝門淋巴結或遠處轉移;③肝臟切緣距腫瘤邊界>1cm;如切緣< 1cm,但切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留,即切緣陰性。

          2)術后判斷標準:①術后 2 個月行超聲、CT、MRI(必須有其中兩項)檢查未發現腫瘤病灶;②如術前AFP 升高,則要求術后 2 個月 AFP定量測定,其水平在正常范圍(極個別病人 AFP 降至正常的時間超過 2 個月)。


          5. 手術切除技術:

          常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。手術技術方面,有經驗的醫師可開展腹腔鏡或機器人輔助微創肝切除術。微創手術具有創傷小和術后恢復快等優點48 (證據等級 2),但其長期療效仍需要與傳統的開腹手術進行前瞻性的多中心的隨機對照研究。經腹腔鏡行肝癌切除的指征:①病變位于CouinaudII、III、IVb、V、VI 段;②病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準,一般不超過 10cm;③有豐富經驗的醫師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3 葉切除和 CouinaudI、VII、VIII 段肝切除。

          切除范圍較大導致余肝體積過少或顧忌余肝的功能,是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性,可采用如下方法:

          1)術前 TACE 可使部分病人的腫瘤縮小后再切除49,50 ;

          2)經門靜脈栓塞(Portal vein thrombosis,PVE)或門靜脈結扎(Portal vein ligation,PVL)主瘤所在半肝,使余肝代償性增大后再切除51 。

          臨床報告其并發癥不多,因需 4-6 周時間等待對側肝組織體積增大,為減少等待期間腫瘤進展的風險,可考慮與 TACE 聯合52 。

          3)聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術(Associating liver partition and portal vein ligation for stagedhepatectomy,ALPPS)是近年發展的新技術53, ,適合于預期殘余肝臟體積占標準肝體積不足30%-40%的病人,經過 I 期的肝臟分隔或離斷和患側門靜脈分支結扎后,健側剩余肝臟體積(future liver reserve, FLR)一般在 1-2 周后增生 30%-70%以上,FLR 占標準肝臟體積至少 30%以上,可接受安全的 II 期切除。術前評估非常重要,需要考慮肝硬化的程度、病人年齡、短期承受兩次手術的能力和腫瘤快速進展的風險54 ;此外可借助腹腔鏡技術或消融技術等降低二次手術的創傷55 。ALPPS 的禁忌證:①存在不可切除的肝外轉移灶;②嚴重的門靜脈高壓癥;③全身麻醉高風險病人以及一般狀況較差不能耐受大手術的病人;④I 期手術后 FLR 中有肉眼可見肝癌結節。ALPPS 應用可在短期內提高肝癌的切除率,但同時也存在高并發癥發生率及死亡率,應謹慎、合理地選擇手術對象。

          4)對于開腹后探查發現肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結節的腫瘤,術中消融可降低手術風險。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術技術。對于巨大腫瘤,可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法56 。對于多發性腫瘤,可采用手術切除結合術中消融(如術中射頻等)方式治療,切除肝臟邊緣腫瘤,消融深部腫瘤。對于門靜脈癌栓者,行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側門靜脈血流,防止癌栓播散57 。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者,可行全肝血流阻斷,盡可能整塊去除癌栓 58 。合并右心房癌栓者,可開胸切開右心房取出癌栓,同時切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時手術風險較大,應慎重選擇。對于肝癌伴膽管癌栓者,在去除癌栓的同時,若腫瘤已部分侵犯膽管壁,則應同時切除受累膽管并重建膽道,以降低局部復發率59 。


          6.? 術前治療

          對于不可切除肝癌,肝動脈結扎插管、TACE、外放射等治療可能導致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術切除的機會,降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存效果49 。對于可切除肝癌,術前 TACE 并不能改善病人生存 60,61 (證據等級 2)。


          7. 術后治療(轉移復發的防治)

          肝癌手術切除后 5 年腫瘤復發轉移率高達 40%-70%,這與術前可能已存在微小播散灶或者多中心發生有關,故所有病人術后需要接受密切隨訪。一旦發現腫瘤復發,根據腫瘤復發的特征,可以選擇再次手術切除、局部融、TACE、放療或系統治療等,延長病人生存期。對于高危復發者,有臨床研究證實術后 TACE 治療有一定的效果,能發現并控制術后肝內微小殘癌62(證據等級 4),但該結論需要進一步證實。此外,對于伴有門靜脈癌栓病人術后經門靜脈置管化療聯合肝動脈化療栓塞,也可延長病人生存63 。盡管有臨床隨機研究提示,干擾素 α 可減少復發延長生存64-66 (證據等級 1),但仍存爭議 67 ,目前僅推薦應用于合并慢性乙肝背景的肝癌術后病人。有報道發現肝癌 miR-26a 表達與干擾素 α 輔助治療的療效相關68 ,該結果也需要進一步多中心隨機對照證實。亦有大會報道,國內多中心隨機平行對照研究結果表明,中藥槐耳顆粒對肝癌根治性切除術后的病人有一定的預防復發轉移作用。


          (二)肝移植術

          1 .肝癌肝移植適應證:

          肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應證是提高肝癌肝移植療效,保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用的關鍵。

          關于肝移植適應證,國際上主要采用米蘭(Milan)標準,美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準等。國內尚無統一標準,已有多家單位和學者陸續提出了不同的標準,包括杭州標準71 、上海復旦標準 72 、華西標準 73和三亞共識74等。各家標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都比較一致,但是對于腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。上述國內標準均不同程度的擴大了肝癌肝移植的適用范圍,可使更多的肝癌病人因肝移植手術受益,并未明顯降低術后總體生存率和無瘤生存率。但仍需多中心協作研究以支持和證明,從而獲得高級別的循證醫學證據。經專家組充分討論,現階段本規范推薦采用 UCSF 標準。


          2. 肝癌肝移植術后復發的預防:

          肝癌肝移植術后的腫瘤復發明顯減低了移植后生存率。其危險因素包括腫瘤分期、血管侵犯、AFP 水平、免疫抑制劑累積用藥劑量量等。減少移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復發率75 (證據等級 2)。肝癌肝移植采用 mTOR 抑制劑的免疫抑制方案亦可能預防腫瘤復發,提高生存率76,77 (證據等級 2),但尚需多中心隨機臨床研究的進一步證實。


          (三)局部消融治療

          盡管外科手術是肝癌的首選治療方法,但因肝癌病人大多合并有肝硬化,或者在確診時大部分病人已達中晚期,能獲得手術切除機會的病人約20%-30%。近年來廣泛應用的局部消融治療,具有創傷小、療效確切的特點,使一些不耐受手術切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。

          局部消融治療是借助醫學影像技術的引導對腫瘤靶向定位,局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融(Radiofrequency ablation,RFA)、微波消(Microwaveablation,MWA)、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融(High power focused ultrasound ablation,HIFU)以及無水乙醇注射治療(Percutaneousethanol injection,PEI)等。局部消融最常用超聲引導,具有方便、實時、高效的特點。CT MRI 結合多模態影像系統可用于觀察超聲無法探及的病灶。CT MRI 引導技術還可應用于肺、腎上腺、骨等轉移灶的消融等。消融的路徑有經皮、腹腔鏡、或開腹三種方式。大多數的小肝癌可以經皮穿刺消融,具有經濟、方便、微創的特點。位于肝包膜下的肝癌,特別是突出肝包膜外的肝癌,經皮穿刺消融風險較大,或者影像學引導困難的肝癌,可考慮經開腹消融和經腹腔鏡消融的方法。

          局部消融治療適用于單個腫瘤直徑≤5cm;或腫瘤結節不超過 3 個、最大腫瘤直徑≤3cm;無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移78-80 (證據等級 1),肝功能分級為Child-Pugh A B 級的肝癌病人,可獲得根治性的治療效果。對于不能手術切除的直徑 3-7cm的單發腫瘤或多發腫瘤,可聯合 TACE81,82(證據等級 1)。


          1.? 常見消融手段包括:

          1RFA :是肝癌微創治療的最具代表性消融方式,其優點是操作方便,住院時間短,療效確切,花費相對較低,特別適用于高齡病人。對于直徑≤3cm肝癌病人,RFA 的無瘤生存率略遜于手術切除43,78 (證據等級 1)。與 PEI 相比,RFA 具有根治率高、所需治療次數少和遠期生存率高的顯著優勢。RFA治療的精髓是對腫瘤整體滅活并盡量減少正常肝組織損傷,其前提是對腫瘤浸潤范圍和衛星灶的確認。因此,十分強調治療前精確的影像學檢查。超聲造影技術有助于確認腫瘤的實際大小和形態,界定腫瘤浸潤范圍,檢出微小肝癌和衛星灶,為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據。

          2MWA :是我國常用的熱消融方法,在局部療效、并發癥發生率以及遠期生存方面與 RFA 相比都無顯著差異。其特點是消融效率高,避免RFA 所存在的“熱沉效應”?,F在的 MWA 技術也能一次性滅活腫瘤,血供豐富的腫瘤,可先凝固阻斷腫瘤主要滋養血管,再滅活腫瘤,可以提高療效。建立溫度監控系統可以調控有效熱場范圍,保證凝固效果。隨機對照研究顯示,兩者之間無論是在局部療效和并發癥方面,還是生存率方面都無統計學差異85 (證據等級 1),MWA RFA,這兩種消融方式的選擇可根據腫瘤的大小、位置,選擇更適宜的消融方式83 (證據等級 3)。

          3PEI :適用于直徑≤3cm 以內肝癌的治療,局部復發率高于 RFA,但 PEI 對直徑≤2cm 的肝癌消融效果確切,遠期療效類似于 RFA。PEI 的優點是安全,特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織,而熱消融治療(RFA MWA)可能容易造成損傷的情況下。


          2.? 基本技術要求需要注意以下方面:

          (1) 操作醫師必須經過嚴格培訓和足夠的實踐積累,治療前應該全面而充分地評估病人的全身狀況,肝功能狀態,腫瘤的大小、位置、數目等。要注意腫

          瘤與鄰近器官的關系,制定合理的穿刺路徑及消融范圍,在保證安全的前提下,達到足夠的安全范圍。

          (2) 根據腫瘤的大小、位置,強調選擇適合的影像引導技術(超聲或 CT)和消融手段(RFA、MWA PEI)。

          ?(3) 腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為 5mm。不推薦對>5cm 的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤,根據病人肝功能狀況,采取治療前 TACE+消融聯合治療,效果優于單純的消融治療。(4) 消融范圍應力求包括 5mm 的癌旁組織,以獲得“安全邊緣”,徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規則的浸潤型癌或轉移癌灶,在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下,建議適當擴大消融范圍。


          3.? 對于直徑5cm? 的肝癌治療選擇:

          數項臨床前瞻性隨機對照和系統回顧性分析顯示,手術切除宜首選42-44,78 (證據等級 1)。在臨床實踐中,應該根據病人的一般狀況和肝功能,腫瘤的大小、數目、位置決定,以及從事消融治療的醫師的技術和經驗,全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為,如果病人能夠耐受肝切除術,以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣,應首選手術切除。局部消融可作為手術切除之外的另一種治療選擇。對于 2-3 個癌灶位于不同區域、或者位居肝臟深部

          5cm 的肝癌,局部消融可以達到手術切除療效,獲得微創下根治性消融。


          4.? 肝癌消融治療后應重視的評估和隨訪:

          評估局部療效的規范方法是在消融后 1 個月左右,復查肝臟動態增強 CT MRI,或者超聲造影,以評價消融效果。消融效果可分為:①完全消融(Complete response,CR):經動態增強 CT MRI 掃描,或者超聲造影隨訪,腫瘤所在區域為低密度(超聲表現為高回聲),動脈期未見強化;②不完全消融(In-complete response,ICR):經動態增強 CT MRI 掃描,或者超聲造影隨訪,腫瘤病灶內局部動脈期有強化,提示有腫瘤殘留。對治療后有腫

          瘤殘留者,可以進行再次消融治療;若 2 次消融后仍有腫瘤殘留,視為消融治療失敗,應放棄消融療法,改用其他療法。完全消融后應定期隨訪復查,通常情況下每隔 2?3 月復查腫瘤標志物、彩超、MRI CT,以便及時發現可能的局部復發病灶和肝內新發病灶,利用經皮消融微創安全和簡便易于反復施行的優點,有效地控制腫瘤進展。


          (四)TACE? 治療

          TACE 治療在國內亦稱介入療法、介入治療 Interventional treatment ),目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一84-89 (證據等級 1)。


          1. 基本原則:

          1)要求在數字減影血管造影機下進行;(2)必須嚴格掌握臨床適應證;(3)必須強調超選擇插管至腫瘤的供養血管內治療;(4)必須強調保護病人的肝功能;(5)必須強調治療的規范化和個體化;(6)如經過 4-5 TACE 治療后,腫瘤仍繼續進展,應考慮換用或聯合其它治療方法,如外科手術、局部消融和系統治療以及放療等。


          2. 適應證

          1IIb 期、IIIa 期和 IIIb 期的部分病人,肝功能分級 Child-PughA B 級,ECOG 評分 0-2;(2)可以手術切除,但由于其他原因(如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術的 Ib 期和 IIa 期病人;(3)多發結節型肝癌;(4)門靜脈主干未完全阻塞,或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成;(5)肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血;(6)控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺;(7)肝癌切除術后,DSA 造影可以早期發現殘癌或復發灶,并給予介入治療。


          3. 禁忌證:

          1)肝功能嚴重障礙(Child-Pugh C 級),包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征;(2)凝血功能嚴重減退,且無法糾正;(3)門靜脈主干完全被癌栓栓塞,且側支血管形成少;(4)合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者;(5)腫瘤遠處廣泛轉移,估計生存期<3 個月者;(6)惡液質或多器官功能衰竭者;(7)腫瘤占全肝比例≥70%癌灶(如果肝功能基本正常,可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞);(8)外周血白細胞和血小板顯著減少,白細胞<3.0×10 9 /L(非絕對禁忌,如脾功能亢進者,與化療性白細胞減少有所不同),血小板<50×10 9 /L;(9)腎功能障礙:肌酐>2mg/dl 或者肌酐清除率<30ml/min。


          4.? 操作程序要點和分類90 (證據等級 3

          1)肝動脈造影,通常采用 Seldinger 方法,經皮穿刺股動脈插管,導管置于腹腔干或肝總動脈行 DSA 造影,造影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期;應做腸系膜上動脈造影、注意尋找側枝供血。仔細分析造影表現,明確腫瘤的部位、大小、數目以及供血動脈。

          (2)根據肝動脈插管化療、栓塞操作的不同,通常分為:①肝動脈灌注化療:經腫瘤供血動脈灌注化療,常用化療藥物有蒽環類、鉑類等。②肝動脈栓塞:單純用栓塞劑堵塞肝腫瘤的供血動脈。③肝動脈化療栓塞:把化療藥物與栓塞劑混合在一起,經腫瘤的供血動脈支注入。TACE 治療最常用的栓塞劑就是碘油乳劑、標準化明膠海綿顆粒,還有藥物洗脫微球。先灌注一部分化療藥物,一般灌注時間不應<20 min。然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進行栓塞。碘油用量一般為 5-20 ml,不超過 30 ml。在透視監視下依據腫瘤區碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支影為界限。在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑(如:標準化明膠海綿顆粒、微球、聚乙烯醇顆粒等)。提倡使用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑,盡量避免栓塞劑返流栓塞正常肝組織或進入非靶器官。栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養血管,以盡量使腫瘤去血管化。


          5. TACE?術后常見不良反應:

          栓塞后綜合癥,是 TACE 治療的最常見不良反應,主要表現為發熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發熱、疼痛的發生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死,而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外,還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。介入治療術后的不良反應會持續 5-7 天,經對癥治療后大多數病人可以完全恢復。


          6? 療效評價:

          根據實體瘤 mRECIST 評價標準以及 EASL 評價標準評估肝癌療效,長期療效指標為病人總生存時間(Overall survival, OS);短期療效:評價指標為腫瘤的影像學應答和手術至疾病進展時間(Time to progress,TTP)。


          7. 影響 TACE? 遠期療效的主要因素包84

          1)肝硬化程度、肝功能狀態;(2)血清 AFP 水平;(3)腫瘤的容積和負荷量;(4)腫瘤包膜是否完整;(5)門靜脈有無癌栓;(6)腫瘤血供情況;(7)腫瘤的病理分型。


          8. 隨訪及 TACE? 間隔期間治療:

          一般建議第一次 TACE 治療后 3-6 周時復查 CT / MRI、腫瘤相關標志物、肝腎功能和血常規檢查等;若影像學檢查顯示肝臟的瘤灶內的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶,暫時不做 TACE 治療。至于后續 TACE 治療的頻率應依隨訪結果而定,主要包括病人對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時間可間隔 1-3 個月或更長時間,依據 CT / MRI 動態增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況,以決定是否需要再次進行 TACE 治療。目前主張綜合 TACE 治療,即 TACE 聯合其它治療方法,目的是控制腫瘤、提高病人生活質量和讓病人帶瘤長期生存。


          9.TACE?治療時注意點:

          1)提倡用微導管超選擇性插管。插入腫瘤的供血動脈支,精準地注入碘油乳劑和顆粒性栓塞劑,提高療效和保護肝功能。

          2)可使用門靜脈內支架置放術和碘-125 粒子條或碘-125 粒子門靜脈支架置放術,有效處理門靜脈主干癌栓91 (證據等級 2)。

          3TACE 聯合消融治療:目前有兩種 TACE 聯合熱消融治療方式。①序貫消融:先行 TACE 治療,術后 1-4 周內加用射頻或微波消融。②同步消融:在 TACE 治療時,同時給予射頻或微波消融,可以明顯提高臨床療效,并減輕肝功能損傷92 (證據等級 2)。

          4)顆粒性栓塞劑的應用:包括標準化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球、藥物洗脫微球等。常規 TACE 常使用標準化明膠海綿微粒與碘油聯合。藥物性洗脫微球(Drug-elutingbeads,DEB)是一種新的栓塞劑,可攜帶化療藥物。文獻報道 DEB 在腫瘤客觀有效率及總獲益率方面具有優勢。但是,近期文獻報道結果顯示兩種方法治療肝癌的療效無顯著性差異。

          5)重視局部加局部治療和局部聯合全身治療84 :①TACE 聯合消融(RFA、MWA )治療 91 (證據等級 2);②TACE 聯合放射治療 91 (證據

          等級 2):主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療;③TACE 聯合 II 期外科手術切除:大肝癌或巨塊型肝癌在 TACE 治療后縮小并獲得手術機會時,推薦外科手術切除91(證據等級 3);④TACE 聯合全身治療:包括聯合分子靶向藥物三氧化二砷、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等。


          (五)放射治療

          放射治療(簡稱放療)分為外放療和內放療。外放療是利用放療設備產生的射線(光子或粒子)從體外對腫瘤照射。內放療是利用放射性核素,經機體管道或通過針道植入腫瘤內。


          1.? 外放射治療

          1 )適應證:

          對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌病人,多屬于姑息性放療,有一部分病人腫瘤縮小或降期,可獲得手術切除機會93-95 (證據等級 3)。肝外轉移包括淋巴結轉移、肺轉移、骨轉移、腎上腺轉移、腦轉移、腹膜和胸腔內膜轉移等,也可用于等待肝癌肝移植前的治療。對肝外轉移的病人,外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀,使腫瘤發展減緩,從而延長生存期96-98 (證據等級 3)。1cm 的窄切緣術后可以輔助放療99 (證據等級 3)。

          2 照射靶區:

          大體腫瘤體積(Gross TumorVolume,GTV)在增強 CT 中定義,必要時也需要參考 MRI 影像。肝癌出現淋巴引流區轉移較少見,因此,臨床靶體積(Clinical Target Volume,CTV)不包括淋巴引流區。對于已經出現淋巴結轉移的病人,必須包括其下一站的淋巴引流區,作為 CTV。其余情況(如局限于肝內、癌栓、腎上腺、肺轉移等)的 CTV 為影像學可見的病灶外擴 2 4 mm 100 。腫瘤移動度可以通過透視評估,但4D模擬 CT 技術更為準確。在常規放療技術情況下,計劃靶體積(Planning Target Volume,PTV)一般在 CTV 基礎上外放 5-15 mm。

          肝內靶區的勾劃必須有動脈相、靜脈相互相參考;MRI對肝內病灶較清楚,PET/CT 可以了解肝外病灶情況,靶區的確定盡量多種影像學資料互相參考。肝癌放療野設計的一個重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強大再生能力,在設計放射野時,尤其是大肝癌,最好能保留一部分正常肝組織不受照射,從而使部分正常肝組織能得到再生。

          3 照射劑量和正常組織耐受劑量:

          立體定向放療時,肝功能為 Child-PughA 級,正常肝體積超過 700 ml,<15 Gy×3 次,正常肝>800 ml,<18 Gy×3 次是安全劑量;一般推薦放療劑量≥30-60Gy/3-6 101 。對姑息性放療的肝癌病人,腫瘤的放療劑量基本上取決于全肝和/或周圍胃腸道的耐受量,大部分的報道以40-70Gy 常規分割劑量。

          正常組織耐受劑量:肝功能為 Child-PughA 者,常規分割放療時,全肝的耐受量為 28-30 Gy 102 ,或非常規低分割放療(每次分割劑量 4-8Gy)全肝的耐受量為 23 Gy 103 。肝功能為 Child-Pugh B 者,肝臟對射線的耐受量明顯下降。由于亞洲 HCC 病人常伴有肝硬化和脾功能亢進,導致胃腸道瘀血和凝血功能差,胃腸道的放射耐受劑量低于 RTOG 推薦的劑量104 。

          4 放療技術:

          建議應用三維適形放療(3-D Conformalradiotherapy,CRT))、調強放療(Intensity modulated radiation therapy ,IMRT)、圖像引導放療(Image guidedradiation therapy,IGRT)或立體定向放療(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)。圖像引導下的調強放射治療技術優于三維適形放療105,螺旋斷層放療設備作為圖像引導下的調強放療,適合多發病灶的肝癌病人。肝癌的立體定向放射治療必須滿足以下條件:有四維 CT的影像設備引導或腫瘤追蹤系統,非常精確的病人體位固定,放射治療前的個體化圖像校正,放射治療設備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。目前缺乏較高級別的臨床資料支持質子放療在肝癌病人的生存率優于光子。

          呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因。目前可采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響,如門控技術、實時追蹤技術和呼吸控制技術,根據四維 CT 確定內靶區(Internal targetvolume,ITV)等等。腹部加壓簡單易行,減少肝臟的呼吸動度,壓腹部位在劍突與臍連線上半部,可最大程度減小肝臟呼吸動度106 。


          2.? 內放射治療:

          放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法,包括90Y 微球療法 107 、 131 I 單克隆抗體 108 、放射性碘化油 109 、 125 I 粒子植入等,放射性粒子可持續產生低能 X 射線、γ 射線或 β射線,在腫瘤組織內或在受腫瘤侵犯的管腔(門靜脈、下腔靜脈或膽道)內植入放射性粒子后,通過持續低劑量輻射,最大程度殺傷腫瘤細胞。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入,分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。


          (六) 全身 治療

          對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人,全身治療可以減輕腫瘤負荷,改善腫瘤相關癥狀,提高生活質量,延長生存時間。


          1. 抗腫瘤治療及其療效評價

          1 )分子靶向藥物:

          迄今為止,索拉非尼仍然是唯一獲得批準治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心 III 期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對于不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益110 (證據等級 1)。常規推薦用法為 400mg,po.,bid,應用時需注意對肝功能的影響。最常見的不良反應為腹瀉、體重下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等(證據等級 1),一般發生在治療開始后的 2-6周內,可用于肝功能 Child A、B 級的病人(證據等級 1)。而相對于肝功能 Child B 級,ChildA 級的病人生存獲益更明顯

          111 。

          2 ?)系統化療:

          傳統的細胞毒性藥物,包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等,在肝癌中的單藥或傳統聯合用藥有效率均不高,且毒副作用大,可重復性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒復制,還會損害病人的肝功能,加重肝炎肝硬化,導致化療無法帶來生存效益。

          根據 EACH 研究后期隨訪的數據,含奧沙利鉑的 FOLFOX4 方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面,均優于傳統化療藥物阿霉素,且耐受性和安全性較好112 (證據等級 2)。因此,奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。

          化療適應證主要為 :①合并有肝外轉移的晚期病人;②雖為局部病變,但不適合手術治療和 TACE 者,如肝臟彌漫性病變或肝血管變異;③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者;④多次 TACE 后肝血管阻塞和/ TACE 治療后復發的病人。

          化療禁忌證為:①ECOG PS 評分>2,Child-Pugh 評分>7 分;②白細胞計數<3.0 X 10 9 /L 或中性粒細胞計數<l.5×10 9 /L,血小板計數<60×10 9 /L,血紅蛋白<90g/L;③肝、腎功能明顯異常,氨基轉移酶(AST ALT)>5 倍正常值和/或膽紅素顯著升高>2 倍正常值,血清白蛋白<28g/L,肌酐(Cr)≥正常值上限,肌酐清除率(CCr)<50ml/min;④具有感染發熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。

          其他藥物:三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌具有一定的姑息治療作用113 (證據等級 3)。在臨床應用時,應注意監測肝腎毒性。

          3 )免疫治療:

          肝癌免疫治療主要包括免疫調節劑(干擾素 α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)65,114 、免疫檢查點阻斷劑(CTLA-4 阻斷劑、PD-1/PD-L1 阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹突細胞疫苗等)、細胞免疫治療(細胞因子誘導的殺傷細胞,即 CIK113,115 。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用,但尚待大規模的臨床研究加以驗證。

          4 ?)中醫藥:

          中醫中藥治療能夠改善癥狀,提高機體的抵抗力,減輕放化療不良反應,提高生活質量。除了采用傳統的辨證論治、服用湯劑之外,我國藥監部門業已批準了若干種現代中藥制劑如槐耳顆粒、康萊特、華蟾素、欖香烯、肝復樂等用于治療肝癌116,117 ,具有一定的療效,病人的依從性、安全性和耐受性均較好(證據等級 4)。但是,這些藥物尚缺乏高級別的循證醫學證據加以充分支持。

          5?)全身治療的療效評估:

          對于化療病人,仍然采用 Recist 1.1 標準,可同時參考血清學腫瘤標記(AFP)以及腫瘤壞死程度的變化,一般在治療期間每6-8 周進行影像學評估,同時通過動態觀察病人的癥狀、體征、治療相關不良反應進行綜合評估。鑒于索拉非尼、TACE 治療很少能改變腫瘤大小,故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變為基礎的療效評估標準(mRecist 標準) 118,119 。對于免疫治療的評價,可參照 irRC (immune-related response criteria)標準120,121 。


          2. 抗病毒治療及其他保肝治療:

          合并有乙肝病毒感染且復制活躍的肝癌病人,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等。TACE 治療可能引起乙型肝炎病毒復制活躍,目前推薦在治療前即開始應用抗病毒藥物??共《局委熯€可以降低術后復發率69,70 (證據等級 1)。因此,抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程。

          肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會伴隨肝功能異常,因此應及時適當的應用保肝藥物,如異甘草酸鎂注射液(甘草酸二銨腸溶膠囊)、復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等;抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等;利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性、降低并發癥、改善生活質量。


          3. 對癥支持治療:

          適度的康復運動可以增強機體的免疫功能。另外,應加強對癥支持治療,包括在晚期肝癌病人中的積極鎮痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強營養支持,控制合并糖尿病病人的血糖,處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血等伴隨癥狀。

          對于晚期肝癌病人,應理解病人者及家屬的心態,采取積極的措施調整其相應的狀態,把消極心理轉化為積極心理,通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感而減少抑郁與焦慮。


          五、附錄:

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          附錄二:原發性肝癌及相關病變的診斷名詞(參照 02010 ? WHO

          肝細胞癌癌前病變

          大細胞改變;小細胞改變;低度異型增生結節;高度異型增生結節;

          異型增生灶;肝細胞腺瘤b

          肝細胞癌

          特殊亞型

          硬化型;淋巴上皮瘤樣型;富脂型;肉瘤樣型;未分化型

          肝細胞癌,纖維板層型

          肝內膽管癌癌前病變

          膽管上皮內瘤變(低級別和高級別 BilIN);膽管內狀腫瘤;

          膽管黏液性囊性腫瘤

          肝內膽管癌

          腺癌;肉瘤樣癌

          混合型肝細胞癌-膽管癌

          雙表型肝細胞癌

          肝母細胞瘤

          癌肉瘤

          b :WH0 將肝細胞腺瘤分為 HNFlα失活型、β-catenin 活化型、炎癥型和未分類型等 4 種亞型,其中瘤體較大且伴β-catenin 活化型肝細胞腺瘤的惡變風險可能會明顯增加。


          附錄三:原發性肝癌的組織學分級

          肝細胞癌? Edmondson- -r Steiner? 分級: :

          Ⅰ級:分化良好,核/質比接近正常,瘤細胞體積小,排列成細梁狀。

          Ⅱ級:細胞體積和核/質比較Ⅰ級增大,核染色加深,有異型性改變,胞漿呈嗜酸性顆粒狀,可有假腺樣結構。

          Ⅲ級:分化較差,細胞體積和核/質比較Ⅱ級增大,細胞異型性明顯,核染色深,核分裂多見。

          Ⅳ級:分化最差,胞質少,核深染,細胞形狀極不規則,黏附性差,排列松散,無梁狀結構。


          附錄四:肝癌診斷路線圖




          典型表現:指增強動脈期(主要動脈晚期)病灶明顯強化,門脈或延遲期強化下降,呈“快進快出”強化方式。

          不典型表現:缺乏動脈期病灶強化或者門脈和延遲期強化沒有下降或不明顯,甚至強化稍有增加等。

          動態? MRI :指磁共振動態增強掃描。

          動態增強? CT :指動態增強三期或四期掃描。

          CEUS :指使用超聲對比劑實時觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。

          EOB- - MRI :指 Gd-EOB-DTPA 增強磁共振掃描。

          AFP(+): 超過血清 AFP 檢測正常值。


          附錄五:肝癌臨床分期及治療路線圖

          ?


          附錄六: 《原發性肝癌診療規范(2017? 年版)》編寫專家委員會

          名譽主任委員:吳孟超 湯釗猷 劉允怡陳孝平 王學浩 孫燕 鄭樹森

          主任委員: 樊嘉

          副主任委員:秦叔逵 沈鋒 李強董家鴻 周儉 王偉林 蔡建強滕皋軍

          外科學組組長:周儉; 副組長:楊甲梅 別平劉連新 文天夫

          介入治療學組組長:王建華; 副組長:韓國宏 王茂強劉瑞寶 陸驪工

          內科及局部治療組組長:秦叔逵; 副組長:任正剛 陳敏山曾昭沖 梁萍

          影像學組組長:曾蒙蘇; 副組長:梁長虹 陳敏嚴福華 王文平

          病理學組組長:叢文銘; 副組長:紀元

          委員(按姓氏拼音排序):

          成文武 戴朝六 莢衛東李亞明 李曄雄 劉天舒 呂國悅 毛一雷 任偉新石洪成 孫惠川 王文濤 王曉穎邢寶才 徐建明 楊建勇 楊業發

          葉勝龍 尹震宇 張博恒張水軍 周偉平 朱繼業

          : 孫惠川王征

          : 劉嶸史穎弘 肖永勝 代智


          (參考文獻略)





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